CAP. 1 - Farmacovigilanza: dall'evento avverso alla reazione avversa

Cap. 1

Possiamo iniziare questo capitolo definendo i principali obbiettivi della farmacovigilanza che possono così essere riassunti:

- Rilevamento del "segnale di sicurezza" 

Per segnale di sicurezza (safety signal) in farmacovigilanza si intende una informazione che proviene da più sorgenti capace di suggerire un nuovo evento associato all'uso di un farmaco.

-Nella complessa valutazione del segnale di sicurezza rientra anche l'identificazione di sottogruppi maggiormente a rischio di esprimere l'evento avverso come possono essere gli anziani, i bambini o pazienti con particolari patologie.

-Per poter generare un segnale è necessario stimare l'incidenza delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) e questo può essere fatto solo mettendo in piedi un sistema altamente coordinato tra tutti i soggetti coinvolti nel nella gestione della farmacovigilanza.

-Diventa inoltre difficile valutare il possibile evento associato all'uso di più farmaci (interazioni farmaco-farmaco) soprattutto in alcuni sottogruppi come gli anziani in cui la politerapia rappresenta la prassi.

-Il passo successivo al rilevamento del segnale di sicurezza è quello di definire il campo d'azione dell'evento cercando le cause degli ADR che hanno generato l'evento sia in maniera prospettica che retrospettiva.

-Quando il problema non può essere eliminato nelle normali condizioni d'uso del medicinale si cerca di minimizzare il rischio che quell'evento avverso si ripresenti proponendo piani di minimizzazione del rischio.

Come si scatena una reazione avversa?

Lo strumento, riportato nel mio primo post che trattava di farmacovigilanza, necessario per segnalare un possibile evento avverso è il report per la segnalazione spontanea.

Il clinico che deve valutare una scheda di evento avverso devo stabilire con la massima certezza l'imputabilità dell'evento al farmaco che si presume esserne la causa.

Ciò può essere fatto valutando:

- L'associazione temporale tra l'assunzione del farmaco e l'evento avverso;

- Assenza di cause alternative;

- Meccanismo d'azione plausibile (solo se a priori si sa quasi tutto sull'azione di un farmaco);

- Effetto di classe noto;

- Dechallenge positivo: per dechallenge positive si intende la sospensione dell'assunzione del farmaco che con molta probabilità è causa di un evento avverso. La risoluzione di un evento avverso dopo sospensione della dose è una delle più forti indicazioni di legame farmaco-evento avverso.

- Rechallenge positivo: è la verifica del dechallenge positivo. Si re-introduce il farmaco sospetto per osservare nuovamente l'evento avverso. Se dal dechallenge si ha la certezza del legame farmaco-evento avverso il rechallenge è considerato spesso non giustificato.

Come si ottiene la certezza di un legame farmaco-evento avverso?

Per definire con certezza un legame tra l'uso di un determinato farmaco e un evento avverso si usano algoritmi codificati che permettono, tramite punteggio valutare il livello di relazione casuale tra farmaco sospetta reazione avversa (definito, probabile, possibile, dubbio).

Il più importante algoritmo utilizzato nella farmacovigilanza è quello di Naranjo.

Come si analizzano le schede di segnalazione spontanea una volta raccolte?

Ogni metodo utilizzato per definire un possibile legame tra uso di un farmaco ed evento avverso presenta dei limiti.
Es:
- TASSO DI SEGNALAZIONE: Reporting rate: tasso che viene calcolato rapportando il numero di ADR per singolo farmaco con i dati di consumo del farmaco o del numero di prescrizioni.
LIMITI:
- E' sensibile sia alla sottosegnalazione che al notoriety bias. Per notoriety bias si intende l'aumento delle segnalazioni ad un determinato evento avverso legato alla pubblicizzazione dello stesso. Es. Se si pubblicizza la necessità di raccogliere dati (ADR) legati a dei determinati farmaci ci sarà, a breve raggio, un aumento sostanziale di segnalazione.

Per superare, ma non annullare, i limiti precedenti si preferisce utilizzare dei metodi di disproporzionalità.

- METODO DI DISPROPORZIONALITA': Proportional Reporting Ratio (PRR): metodo utilizzato dall'agenzia europea per i medicinali (EMA)
L'assunto che sta alla base di questo metodo è che se un farmaco X causa un determinato segnale di sicurezza tale segnale sarà più frequente per il farmaco X rispetto a farmaci che non lo causano (esistenza di una disproporzionalità) e, altro assunto, si considera che la stessa estensione della sottosegnalazione per la stessa ADR si ritiene uguale per tutti i farmaci.

Per poter usare questo metodo deve essere definito un denominatore interno, ovvero:
-Tutti gli altri report nel DB;
-Tutti gli altri farmaci della stessa classe farmacologica;
-Tutti gli eventi;
-Popolazione con eventi selezionati.


PRR= (a/(a+b) /c/(c+d))
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                        Farmaco A     Altri Farmaci      -
Evento X                a                         b             -
Altri Evento            c                         d             -
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Convenzionalmente si parla di segnale quando:
1) Vi sono almeno 3 segnalazioni della stessa, sospetta ADR
2) PRR>3
3) Chi-square (x)'2>= 4


ALTRI METODI USATI:
-Case-non case approach;
-Information component;
-Empirical Bayesuan Geometric Mean.

Ottenere un possibile segnale con uno dei metodi sopra riportati non assicura una certezza nel segnale.
La certezza assoluta potrà essere ottenuta solo cercando conferme nella letteratura scientifica, nelle altre agenzie regolatorie.

Come ci si comporta quando non si ha la conferma del segnale?

La verifica di un segnale può essere acquisita solamente impostando degli studi post-autorizzativi sulla sicurezza- PASS. Questi studi devono, oggi, essere condotti obbligatoriamente dopo richiesta specifica delle Agenzie Regolatorie.