Ricerchiamo! Randomizzazione

Perché randomizzare (R)?

Uno dei pericoli rilevanti nella conduzione di un trial sono gli errori sistematici (bias) che possono verificarsi al momento della selezione dei soggetti.

• Consideriamo un trial controllato che indaga l'efficacia di un trattamento verso placebo nella prevenzione della trombosi coronarica dopo infarto al miocardio nella popolazione dai 50 ai 65 anni. 

Il caso potrebbe portare ad un forte sbilanciamento nei due gruppi per quanto riguarda, ad esempio, l'età media dei partecipanti. Ciò porterebbe ad avvantaggiare certamente il gruppo dei "più giovani" indipendentemente dall'assegnazione al gruppo assegnato al trattamento innovativo o al gruppo assegnato al placebo.

Nella sperimentazione clinica la R permette l'assegnazione casuale dei partecipanti ad uno dei trattamenti in studio e ciò consente di abbattere gran parte del bias di selezione.

La premessa nell'applicazione della R è che il campione dal quale si pesca sia rappresentativo della popolazione in generale. Nel nostro studio i centri sperimentali potrebbero insistere su un territorio caratterizzato da una situazione socio-economica lontana da quella della popolazione generale e ciò avrebbe sicuramente ripercussioni sull'esito della ricerca rendendola perlomeno non riproducibile e generalizzabile indipendentemente dall'uso della R.

Esistono vari metodi per la R.

La R semplice. 

Il metodo più semplice è quello di assegnare ogni partecipante ad uno dei due (o più) gruppi in maniera totalmente indipendente dalle precedenti e successive assegnazioni.
Per due gruppi ciò si traduce nel lanciare per ogni partecipante una moneta. La probabilità che esca testa o croce è del 50% e ogni lancio è indipendente dai precedenti e dai successivi (per tre gruppi la probabilità è 33.3%, per quattro 25% etc...).
Secondo le leggi della probabilità aumentando il numero dei lanci tendenzialmente all'infinito la distribuzione dei lanci "testa" e dei lanci "croce" sarà esattamente uguale.

Nella nostra sperimentazione potrebbero verificarsi due casi estremi.

1. Grande dimensione campionaria (ad es. 2000 partecipanti) = in questo caso il numero dei partecipanti assegnati al gruppo trattamento sarà molto vicino al numero dei partecipanti assegnati al placebo (es. 952 vs  1048)
2. Piccola dimensione campionaria (ad es. 200 partecipanti) = in questo caso le cose si complicano perché sui piccoli numeri il lancio della moneta non sempre esprime l'esito sperato (50% testa e 50% croce) infatti non è raro che su 10 lanci possiamo avere 8 testa vs 2 croce.
Alla fine della nostra sperimentazione con piccoli numeri il rischio è quindi di avere due gruppi fortemente sbilanciati.

Per questi motivi la randomizzazione semplice è applicabile se:
a) la dimensione campionaria è grande;
b) la sperimentazione non coinvolge tanti centri (da preferire un solo centro)

Il punto b) è importante perché con molti centri e piccoli numeri alcuni centri potrebbero gestire solo partecipanti assegnati ad un solo gruppo.

La R per blocchi.

Il metodo per ovviare in parte ai problemi della randomizzazione semplice è generare una lista di randomizzazione a blocchi. Per blocco si intende una sequenza di assegnazione in cui è espresso il rapporto che si desidera osservare nell'intera sperimentazione.

Ipotizzando un'assegnazione 1:1 al gruppo A (trattamento) e B (placebo) e un blocco da 4 le possibili permutazioni sono 6:

AABB - ABAB - BABA - BBAA - ABBA - BAAB

Come si può vedere ogni 4 partecipanti sarà espresso sempre un rapporto 1:1 indipendentemente dalla dimensione campionaria. Ciò è utile in quanto:

1) consente di avere gruppi omogenei per tutto il corso della sperimentazione anche nel caso in cui sia necessario interrompere lo studio nel suo corso.

2) tutti i centri partecipanti avranno sicuramente partecipanti assegnati ad ogni gruppo di trattamento.

Come si può ben intuire questo metodo di randomizzazione non è proprio random. Considerando sempre un blocco di 4 basta conoscere l'assegnazione dei primi tre partecipanti per conoscere la quarta assegnazione o basta che i primi due partecipanti vengano assegnati allo stesso trattamento per sapere dove finiranno i successivi due.  Questo aumenterà i bias di selezione ma anche di valutazione.

Si può ovviare a questo conducendo la sperimentazione in più centri che utilizzino la stessa lista di randomizzazione, in questo caso è improbabile che nello stesso centro si presentino in sequenza i partecipanti per coprire un singolo blocco oppure si può creare una lista di randomizzazione con blocchi molto grandi. L'inconveniente è che aumentando il numero dei blocchi viene meno la certezza che il rapporto 1:1 sia mantenuto soprattutto quando la sperimentazione viene interrotta anticipatamente o non arruoli quanto previsto.

Il terzo metodo è in realtà quello più utilizzato. Il mascheramento della lista di randomizzazione agli sperimentatori. Questo impedisce agli sperimentatori di predire a quale gruppo sarà assegnato il successivo partecipante. 

Per fare questo è spesso necessario evitare di riportare nei protocolli di ricerca i particolari della lista di randomizzazione come il numero dei blocchi.